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Vol. 12. Núm. 8.
Páginas 519-578 (Octubre 2005)
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Ezetimiba
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F. Lago Deibea
a Centro de Salud de S??rdoma. Vigo. Pontevedra. Espa??a.
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Figura 1. Estructura química de la ezetimiba (SCH 58235).
Figura 2. La ezetimiba inhibe la absorción de colesterol de forma selectiva, probablemente por bloqueo de una proteína transportadora en la pared intestinal. Las resinas, en cambio, se unen a los ácidos biliares y promueven su eliminación fecal, con lo que aumenta el catabolismo de colesterol a ácidos biliares para restablecer la circulación enterohepática. Los esteroles vegetales compiten con el colesterol por la solubilización en las micelas, compuestos polimoleculares encargados del trasporte intestinal de lípidos insolubles; tienen mayor afinidad por éstas que el colesterol humano, con lo que inhiben su absorción. Las estatinas bloquean la síntesis intrahepática de colesterol7,16. ACAT: acetilcoenzima A colesterol acetiltransferasa.
Figura 3. Se observa la reducción progresiva de colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) al incrementar la dosis de ezetimiba. Por encima de 10 mg/día, el descenso de cLDL es prácticamente inapreciable, por eso la dosis que se ha considerado más adecuada para su comercialización es de 10 mg15.
Figura 4. Eficacia clínica de la ezetimiba en monoterapia (n = 409) frente a placebo (n = 1.234) con los datos del análisis conjunto de los 2 grandes ensayos clínicos en fase III28. cLDL: colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad; cHDL: colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad.
Figura 5. Comparación de la reducción de colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) entre la atorvastatina sola o asociada a ezetimiba33. Véase cómo aumenta el descenso producido por la asociación de la ezetimiba con cualquier dosis de atorvastatina, aunque el efecto sinérgico es más acusado a dosis bajas. En los ensayos clínicos con las otras estatinas29-31 se observan gráficas similares.
Figura 6. De manera consistente, en todos los estudios se ha encontrado que la dosis más baja de estatina, con 10 mg de ezetimiba, consigue reducciones similares a la dosis más alta de la estatina (40 mg de lovastatina y pravastatina o bien 80 mg de atorvastatina o simvastatina)39.
Figura 7. Uso de ezetimiba en pacientes con hipercolesterolemia. cLDL: colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad; CK: creatincinasa. *Se debería iniciar el tratamiento con la dosis que calculemos que logrará reducir el cLDL lo suficiente como para alcanzar el objetivo terapéutico en función del riesgo coronario del paciente, salvo que se precise titular la dosis ante posibles interacciones medicamentosas o porque el paciente tenga criterios de riesgo para toxicidad hepática o muscular. **Si el paciente presenta un riesgo elevado de desarrollar miopatía o hepatopatía es mejor asociar ezetimiba con dosis bajas de estatinas. En España no está autorizada la dosis de pravastatina de 80 mg/día.
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En la actualidad, el tratamiento farmacológico de elección en pacientes con hipercolesterolemia debe hacerse con estatinas, fármacos que han logrado reducir, en múltiples ensayos clínicos, la morbilidad y la mortalidad coronaria, e incluso la cerebrovascular en algunos casos, tanto en pacientes que ya han presentado una enfermedad isquémica del corazón como en los que están asintomáticos1,2.

No obstante, en diversos estudios se ha comprobado que, a pesar de la potencia y la buena tolerancia de estos fármacos, un elevado porcentaje de pacientes no alcanzan el objetivo terapéutico que, en función de su riesgo cardiovascular o coronario, se indica en alguna de las múltiples guías de práctica clínica3,4, y esto tanto en prevención primaria como secundaria5. Se han esgrimido múltiples razones para ello, entre las cuales se pueden citar6,7 la utilización de dosis bajas de estatinas que no se ajustan con el paso del tiempo (inercia terapéutica), la baja respuesta de algunos pacientes, el mal cumplimiento terapéutico en otros casos, la imposibilidad de alcanzar la reducción requerida en pacientes con formas familiares o en pacientes en prevención secundaria; todo ello sin olvidar la ausencia de tratamiento o incluso la ausencia de diagnóstico8. Además, los objetivos terapéuticos son cada vez más agresivos9, con lo que la dificultad para alcanzarlos con un solo fármaco se incrementa. A modo de ejemplo, en la tabla 1 mostramos el porcentaje de colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) que se debe reducir en función de la cifra basal y el objetivo terapéutico del paciente; como se puede observar, en los objetivos más agresivos en bastantes casos es imposible lograrlo mediante monoterapia con estatinas.

En el tratamiento de las hiperlipemias, y específicamente en las hipercolesterolemias, se han intentado llevar a cabo tratamientos combinados que permitan abordar este factor de riesgo cardiovascular mediante fármacos con mecanismo de acción sinérgico. El problema es que, a diferencia del caso de la hipertensión arterial (HTA)10,11 o la diabetes12, donde el tratamiento combinado está claramente estandarizado, hasta ahora sólo podíamos combinar las estatinas con ácido nicotínico, inexistente en España, resinas de intercambio aniónico, cuya mala tolerancia es conocida, y fibratos, combinación que eleva claramente el riesgo de miopatía13 (tabla 2).

En este contexto clínico, se ha comercializado recientemente en España la ezetimiba, el primer representante de un nuevo grupo de fármacos inhibidores selectivos de la absorción intestinal de colesterol (grupo farmacológico denominado azetidinonas)14.

Mecanismo de acción

El balance general del colesterol en el organismo depende de que las entradas, la síntesis endógena y la aportación exógena que procede de la absorción intestinal, se equiparen con las pérdidas, eliminación fecal cuya cuantía dependerá de la eficiencia de su absorción intestinal. Diariamente llegan al intestino, además del colesterol de la dieta, variable en su cuantía pero que podemos calcular que como media es de unos 300 mg en la dieta occidental, el colesterol procedente de la bilis (alrededor de unos 1.000 mg diarios), y el de la descamación del epitelio intestinal (unos 300 mg); su absorción se produce en el yeyuno proximal7,15-17. La absorción intestinal de colesterol es un proceso complejo, no del todo bien conocido, y de rentabilidad variable, aproximadamente un 40%, aunque oscila entre el 22 y el 72% según las personas. Éste es uno de los motivos a los que se achacan la variabilidad en la respuesta a las estatinas7; de hecho en el estudio 4S los pacientes que más absorbían colesterol peor respondían a la simvastatina y se beneficiaron menos del tratamiento al final del ensayo clínico18.

Hasta ahora los fármacos empleados para reducir la absorción de colesterol, como la fibra soluble, la lecitina de soja, los fitoesteroles, las resinas de intercambio aniónico, la neomicina o el orlistat, entre otros, han tenido resultados modestos7.

La ezetimiba (fig. 1) pertenece a una nueva clase de fármacos que inhiben específicamente la absorción intestinal de colesterol. Probablemente su efecto se realiza a través de la inhibición de una proteína transportadora, cuya identificación no está del todo clara ya que se pensó que podría ser la recientemente descubierta Niemann-Pick C1 like protein19, aunque posteriormente otro grupo de trabajo sugirió que la diana terapéutica donde actuaría ezetimiba es la aminopeptidasa N (CD13)20.

Figura 1. Estructura química de la ezetimiba (SCH 58235).

En cualquier caso, el efecto neto de la ezetimiba en la pared de los enterocitos del intestino proximal es impedir el paso del colesterol al interior de la célula (fig. 2); se calcula que inhibe aproximadamente el 50% de la absorción del colesterol que llega al intestino cada día, ya sea procedente de la dieta o de la secreción biliar, con la dosis estándar comercializada de 10 mg/día21. La ezetimiba inhibe también la absorción de esteroles vegetales (campesterol y sitosterol), lo que permite su empleo en pacientes que tienen betasitosterolemia21. Al inhibir selectivamente la absorción de colesterol y fitosteroles no afecta la absorción de otros lípidos, como ácidos grasos, triglicéridos, ácidos biliares, estrógenos, progesterona, vitaminas y fármacos liposolubles7.

Figura 2. La ezetimiba inhibe la absorción de colesterol de forma selectiva, probablemente por bloqueo de una proteína transportadora en la pared intestinal. Las resinas, en cambio, se unen a los ácidos biliares y promueven su eliminación fecal, con lo que aumenta el catabolismo de colesterol a ácidos biliares para restablecer la circulación enterohepática. Los esteroles vegetales compiten con el colesterol por la solubilización en las micelas, compuestos polimoleculares encargados del trasporte intestinal de lípidos insolubles; tienen mayor afinidad por éstas que el colesterol humano, con lo que inhiben su absorción. Las estatinas bloquean la síntesis intrahepática de colesterol7,16. ACAT: acetilcoenzima A colesterol acetiltransferasa.





Como consecuencia de la reducción en el aporte de colesterol exógeno al hígado, éste aumenta la síntesis endógena de manera compensadora, con lo que se reduce la efectividad del fármaco, efecto que se puede bloquear con el tratamiento concomitante con estatinas, fármacos que inhiben precisamente la síntesis intrahepática de colesterol, con lo que esta asociación se muestra claramente sinérgica13,15.

Farmacocinética

La ezetimiba se absorbe rápidamente en el intestino y se metaboliza también rápidamente, tanto en el hígado como en el intestino, al conjugarse con el ácido glucurónico, metabolito que sufre varias veces circulación enterohepática, lo que permite, a pesar de que se alcanza el pico de concentración plasmática en 2-3 h, que mantenga su efecto alrededor de 24 h; esto permite administrarlo en una única dosis diaria15. El metabolito glucuronizado tiene más avidez por la mucosa intestinal, por lo que es más activo que la ezetimiba. La ezetimiba y su metabolito se unen fuertemente a las proteínas plasmáticas15,22.

La biodisponibilidad y la actividad del fármaco no se alteran ni por el momento de la toma durante el día, ni en relación con la ingesta de alimentos7, aunque con una comida rica en grasa puede aumentar su concentración hasta un 38%21.

La ezetimiba se excreta por las heces en forma de fármaco libre (78%), ya que la forma glucuronizada excretada por la bilis se hidroliza antes de reabsorberse, y en menor cuantía (11%) aparece en la orina en forma de glucurónido23. No es preciso ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal, aunque en casos graves puede llegar a duplicarse su concentración plasmática, pero este hecho no tiene ninguna repercusión clínica15,24. En cambio, no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepatocelular moderada o grave, ya que en estos casos su vida media puede llegar a ser de varios días15-25.

La ezetimiba no sufre metabolización en los citocromos P-450, por lo que las interacciones descritas del fármaco, hasta ahora, son escasas15.

Estudios clínicos

Monoterapia

Antes de comercializarse se probaron dosis desde 0,25 has-ta 50 mg, hasta que se encontró la dosis más adecuada de 10 mg/día, ya que dosis superiores prácticamente no mejoran su efectividad15 (fig. 3), de hecho 40 mg sólo proporcionan una reducción adicional del 2-3% a la dosis de 10 mg15.

Figura 3. Se observa la reducción progresiva de colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) al incrementar la dosis de ezetimiba. Por encima de 10 mg/día, el descenso de cLDL es prácticamente inapreciable, por eso la dosis que se ha considerado más adecuada para su comercialización es de 10 mg15.

Figura 4. Eficacia clínica de la ezetimiba en monoterapia (n = 409) frente a placebo (n = 1.234) con los datos del análisis conjunto de los 2 grandes ensayos clínicos en fase III28. cLDL: colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad; cHDL: colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad.

Figura 5. Comparación de la reducción de colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) entre la atorvastatina sola o asociada a ezetimiba33. Véase cómo aumenta el descenso producido por la asociación de la ezetimiba con cualquier dosis de atorvastatina, aunque el efecto sinérgico es más acusado a dosis bajas. En los ensayos clínicos con las otras estatinas29-31 se observan gráficas similares.

Figura 6. De manera consistente, en todos los estudios se ha encontrado que la dosis más baja de estatina, con 10 mg de ezetimiba, consigue reducciones similares a la dosis más alta de la estatina (40 mg de lovastatina y pravastatina o bien 80 mg de atorvastatina o simvastatina)39.





Se han realizado 2 grandes estudios en fase III con ezetimiba en monoterapia frente a placebo26,27, de los que se ha publicado recientemente un análisis conjunto28. Todos los pacientes eran mayores de 18 años, estaban diagnosticados de hipercolesterolemia primaria (cLDL, 130-250 mg/dl y triglicéridos < 350 mg/dl) y se excluyó a mujeres gestantes o lactantes y pacientes con endocrinopatías o enfermedades metabólicas no controladas. Un tercio de los pacientes tenían historia familiar de enfermedad coronaria temprana. En total, se trató a 1.719 pacientes (un 48% varones y un 52% mujeres), 1.288 con ezetimiba a dosis de 10 mg/día y 431 con placebo, durante 12 semanas.

Se logró una reducción de cLDL en el grupo tratado con ezetimiba del 18,2%, y un 24% de los pacientes tratados lo redujeron más del 25% (fig. 4). El efecto se alcanzó a las 2 semanas y se mantuvo hasta el final de los estudios. Los triglicéridos se redujeron un 8% sin modificaciones apreciables en el colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (cHDL). Las apolipoproteínas (apo) B se redujeron también un 15% y la lipoproteína(a), un 7,7%28.

El efecto fue consistente entre los diferentes subgrupos en función del sexo, la edad, la raza, los valores basales de lípidos, la hipertensión, la diabetes, el índice de masa corporal (IMC), el estado menopáusico, la enfermedad coronaria conocida y el número de factores de riesgo cardiovascular (FRCV)28.

Los efectos secundarios con ezetimiba fueron similares a los que se hallaron con placebo. Otras medidas de seguridad, como signos vitales o alteraciones electrocardiográficas, tampoco mostraron diferencias respecto a placebo.

Asociación con otros fármacos

Como hemos comentado, ya que el efecto de la ezetimiba y el de las estatinas es sinérgico, se ha estudiado, antes de comercializarse, en asociación con lovastatina29, pravastatina30, simvastatina31-32, atorvastatina33,34, fluvastatina35 y también con rosuvastatina36 (no comercializada en España). Hay un estudio en que se estudian conjuntamente varias estatinas37 y, más recientemente, se ha publicado un análisis conjunto38 de 4 ensayos clínicos29-31,33.

En este estudio conjunto38 se incluyó a 2.382 pacientes (1.364 varones y 1.018 mujeres) de 20 a 87 años con hipercolesterolemia (cLDL, 147-250 mg/dl, media de 180 mg/dl, y triglicéridos < 350 mg/dl), a los que se realizó un período de lavado de 2-12 semanas. Posteriormente se les asigno a recibir placebo, monoterapia con ezetimiba 10 mg/día o tratamiento combinado con ezetimiba 10 mg/día y una de las 4 estatinas; se valoraron dosis de 10, 20 y 40 mg/día (atorvastatina, pravastatina, lovastatina, simvastatina), y se llegó a 80 mg/día con atorvastatina y simvastatina, durante 12 semanas. El 8% de los pacientes tenía cardiopatía isquémica, el 30% tenía al menos 2 factores de riesgo cardiovascular y el 5% era diabético.

El tratamiento combinado fue significativamente más efectivo para la reducción de cLDL que la estatina con la que se comparaba, a la misma dosis, concretamente una reducción suplementaria media del 12-15% y que era consistente en todas las dosis y las estatinas ensayadas, aunque sí se apreció un mayor incremento del efecto de ezetimiba con las dosis más bajas de estatinas29-31,33 (fig. 5). El tratamiento conjunto de ezetimiba con la dosis más baja de estatinas permite una reducción similar a la conseguida con la dosis más alta examinada de cada estatina39 (fig. 6). Estos resultados fueron homogéneos a través de los diversos subgrupos examinados por edad, sexo, estado hipertensivo, diabetes, índice de masa corporal (IMC), historia personal o familiar de cardiopatía isquémica y valores basales de triglicéridos y de cHDL38.

El descenso medio conseguido de cLDL fue del 45,2% con el tratamiento combinado y del 31,9% con la estatina sola. Con atorvastatina, 80 mg/día, y ezetimiba, 10 mg/día, se llegó a una reducción del 60%33, aunque en un estudio posterior en que se comparaban específicamente 80 mg/día de atorvastatina y simvastatina en tratamiento combinado se obtuvo una mayor reducción con simvastatina (59,4%) que con atorvastatina (52,5%)40. Como objetivos secundarios de los análisis se vio que el tratamiento combinado reducía el colesterol total (un 10,1% adicional) y los triglicéridos (un 11% adicional) y elevaba el cHDL (un 2,9% adicional) respecto al tratamiento con estatinas38; en cambio, no se incrementó la reducción de lipoproteína(a) respecto a estatinas solas. En el estudio con rosuvastatina, de diseño similar a los anteriores, pero que no se incluyó en este análisis conjunto, el descenso con 10 mg/día en tratamiento combinado con ezetimiba 10 mg/día logró reducir el cLDL un 61,4%36.

Como es lógico, al conseguir una mayor reducción porcentual de cLDL que con estatina sola el porcentaje de pacientes que alcanza su objetivo terapéutico es mayor, un 86 frente a un 68%39, si aplicamos la recomendaciones del NCEP ATP III41. En un estudio se midió específicamente este parámetro en 621 pacientes, el 58% con hipercolesterolemia familiar heterocigoto y el resto con cardiopatía isquémica o presencia de más de 2 factores de riesgo cardiovascular (FRCV) y cLDL > 130 mg/dl, cuyo objetivo terapéutico de cLDL era < 100 mg/dl, tratados durante 14 semanas con atorvastatina, 10 mg/día, sola o asociada a ezetimiba,

10 mg/día; alcanzó su objetivo el 22% de los pacientes en tratamiento combinado y el 7% en monoterapia con atorvas-tatina34.

A 246 pacientes incluidos en un estudio previo se les prolongó el tratamiento con atorvastatina 10 mg/día asociado a placebo o ezetimiba 10 mg/día durante 1 año. Los cambios lipídicos, similares a los descritos, se mantuvieron durante todo el período de estudio. No hubo diferencias en la tolerancia respecto a placebo ni se describieron casos de toxicidad hepática o muscular42.

En un estudio, aún sin publicar43, realizado en 3.030 pacientes mayores de 18 años tratados con dosis estables de estatinas (un 40% atorvastatina, un 30% simvastatina y un 20% pravastatina) al menos durante 5 semanas y que no habían alcanzado el objetivo terapéutico según su riesgo coronario (el 77% tenía cardiopatía isquémica o riesgo corona-rio equivalente), 2.020 pacientes se asignaron a recibir

10 mg/día de ezetimiba y 1.010, placebo. Al cabo de 6 semanas en los tratados con ezetimiba el cLDL se redujo adicionalmente un 23%, y alcanzó el objetivo terapéutico el 71% frente al 20,6% de los tratados con placebo.

En todos estos estudios el tratamiento asociado de estatinas y ezetimiba se toleró bien y el perfil de efectos secundarios fue similar al de la estatina sola. El 90% de los efectos secundarios se consideraron leves o moderados. La elevación de transaminasas más de 3 veces el límite superior de la normalidad fue del 0,4% con estatinas y del 1,4% con tratamiento combinado, aunque todos se resolvieron al retirar o mantener el tratamiento. No hubo casos de hepatitis, ictericia u otros casos de disfunción hepatoceluar. La suspensión del tratamiento por hipertransaminasemia fue del 0,2% con estatinas y del 0,6% con tratamiento combinado. En los grupos con placebo o monoterapia con ezetimiba no hubo casos de elevación de transaminasas38. No se describieron casos de miopatía o rabdomiólisis. El número de pacientes con elevaciones por encima de 10 veces el límite superior de la normalidad fue similar en el tratamiento combinado (0,1%) y en el tratamiento con estatinas (0,4%). Todos los casos volvieron a la normalidad al suspender o, incluso, continuar el tratamiento38.

Recientemente se ha publicado un subestudio44 de un ensayo clínico realizado previamente en 769 pacientes37, pero centrado en los resultados en pacientes con diabetes mellitus, 191, o síndrome metabólico, 147, con metodología similar a los ya descritos y de 8 semanas de duración. Aunque se ha descrito que estos pacientes absorben menos colesterol en el intestino18, los resultados fueron similares a los del resto de pacientes del estudio y, aunque había un porcentaje mayor de pacientes con diabetes o síndrome metabólico que alcanzaban el objetivo terapéutico se interpretó que la razón era porque partían de unos valores medios de cLDL más bajos. En otro pequeño estudio realizado en 23 pacientes diabéticos tratados con estatinas (17) o fibratos (6) a los que se añadió a ezetimiba, 10 mg/día, durante 83 días, se observó un descenso suplementario medio en el cLDL del 34%, con buena tolerancia45.

Conceptualmente, la asociación de resinas y ezetimiba también sería factible ya que el mecanismo de acción es diferente y potencialmente sinérgico en la reducción del cLDL, pero la resincolestiramina reduce las concentraciones plasmáticas de ezetimiba un 55%, por lo que habría que separar la toma de ambos fármacos para su administración conjunta15 (ezetimiba 1 h antes o 4 h después de las resinas). En un reciente estudio realizado en 40 pacientes (29 varones y 11 mujeres), de los cuales 31 tenían cardiopatía isquémica o riesgo coronario equivalente, se trataron con resinas de intercambio aniónico (33 colesevelam, 5 colestipol, 2 resincolestiramina) a las que se añadió 10 mg/día de ezetimiba, con un seguimiento medio de 107 días; se observó una reducción adicional de cLDL del 18%, de colesterol total, del 19%, de triglicéridos, del 14% y de cHDL, del 4% (aunque este último cambio no fue estadísticamente significativo)46. No se detectaron casos de hepatopatía o miopatía, ni hubo abandonos del tratamiento.

Actualmente, la asociación de ezetimiba con fibratos no está aprobada, ya que tanto el fenofibrato como el gemfibrozilo aumentan la concentración de ezetimiba 1,5 y 1,7 veces, respectivamente, y aunque esto no parece tener repercusión clínica, dado que ambos grupos de fármacos incrementan la excreción biliar de colesterol, debemos esperar a la publicación de más estudios para poder confiar en su seguridad25. Al tener mecanismos de acción diferentes y sinérgicos se ha comprobado en pequeños estudios que la ezetimiba proporciona una reducción adicional del 15-20% en la reducción del cLDL se consigue con el fibrato18. En estos estudios la combinación fue bien tolerada aunque ha habido 1 caso de angioedema y 2 casos de elevación ligera de creatincinasa (CK) (menos de 4 veces el límite superior de la normalidad)14. En un reciente estudio de 32 pacientes con hipercolesterolemia primaria tratados con fenofibrato, 200 mg/día, y ezetimiba, 10 mg/día, se ha confirmado la buena tolerancia, aunque la duración fue sólo de 14 días47. Hay en marcha un ensayo clínico en pacientes con esta asociación, la mitad de los cuales son diabéticos18.

Utilización en poblaciones y situaciones especiales

Se ha empleado en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, grupo de pacientes en los que la ausencia de receptores funcionantes para las partículas de LDL impide el efecto habitual de las estatinas. En un ensayo clínico48 en 33 pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota recibieron tratamiento con ezetimiba, 10 mg/día, asociada a estatinas (simvastatina o atorvastatina), 40 u 80 mg/día. La adicción de ezetimiba logró un descenso del 20,7% en el cLDL frente al 6,7% con la estatina sola. El efecto apareció ya a las 2 semanas y se mantuvo durante las 12 que duró el estudio. Se redujo también el colesterol total, pero no los triglicéridos ni el cHDL ni la apo B. Sólo hubo un caso de elevación de transaminasas en el grupo tratado con atorvastatina y ezetimiba, y ninguno de miopatía. Pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota (HFHe) se han incluido en los ensayos clínicos generales y se ha observado un resultado similar al resto de pacientes incluidos en dichos estudios34,39. En un estudio realizado específicamente en 362 pacientes con HFHe tratados durante 4 semanas con atorvastatina 20 mg/día se logró un descenso del cLDL del 7,47% frente al 23,6% de la combinación atorvastatina, 10 mg/día, y ezetimiba, 10 mg/día49.

Los pacientes con la rara forma de sitosterolemia homocigota hiperabsorben esteroles de origen dietético o biliar (sitosterol y campesterol) y presentan arteriosclerosis prematura. El uso de ezetimiba ha logrado reducir las concentraciones plasmáticas de sitosterol un 21% frente a un aumento del 4% con placebo en un estudio realizado durante 8 semanas en 37 pacientes50; similares resultados se han visto en las concentraciones plasmáticas de campesterol (el 24% de reducción con ezetimiba y el 3% de incremento con placebo). No obstante, se precisan estudios a más largo plazo para determinar el valor de este tratamiento en la prevención de las enfermedades cardiovasculares en estos pacientes.

No hay estudios adecuados en mujeres embarazadas25. En ratas y conejos no se ha encontrado que sea teratógena, aunque sí cruza la placenta. Tampoco se sabe si se excreta en la leche humana25.

En pacientes de más de 65 años, las concentraciones plasmáticas son unas 2 veces más altas que en pacientes de 18-45 años; no obstante, la reducción de cLDL y la seguridad son similares por lo que no se precisa ajuste de dosis25.

En pacientes de 10-18 años se ha comprobado que el manejo de ezetimiba no produce alteraciones farmacocinéticas diferentes que en adultos. Aunque la experiencia clínica es muy limitada21. En pacientes menores de 10 años no debe emplearse ya que se ignora su seguridad25, aunque hay algún caso aislado publicado en la bibliografía médica correspondiente a pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota y en la forma autonómica recesiva51,52.

En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min) sólo produjo una elevación de 1,5 veces su concentración, por lo que no se precisan ajuste de dosis en estos pacientes25.

En pacientes con insuficiencia hepatocelular moderada o grave (puntuación de Child y Pugh > 9) no se recomienda su administración, ya que dosis de 10 mg/día ocasionan concentraciones plasmáticas de 4 veces respecto a pacientes sanos. Tampoco se recomienda su empleo en caso de enfermedad hepática activa o ante elevaciones persistentes de transaminasas25.

Seguridad

En los estudios en monoterapia o en asociación a estatinas, los efectos secundarios han tenido una frecuencia similar al placebo (tabla 3). La elevación de transaminasas 3 veces el límite superior de la normalidad fue similar al placebo (0,3%), aunque en los estudios de terapia asociada a estatinas la frecuencia fue del 1,4 frente al 0,4% con estatinas solas. Estas elevaciones fueron asintomáticas, no se asociaron a colestasis y no obligaron a suspender el tratamiento, y se normalizaron al suspenderlo17. Cuando se usa en tratamiento asociado de>

La miopatía definida como elevación 10 veces el límite superior de la normalidad de la CK es rara, del 0,2% en monoterapia y del 0,1% asociada (similar al placebo). La proporción de pacientes que debieron suspender el tratamiento fue similar al de placebo y la estatina correspondiente17. No obstante, se han comenzado a publicar casos aislados, después de la comercialización del fármaco, de miopatía en pacientes que estaban con estatinas y se les asoció ezetimiba53, motivo por el cual el control clínico, preceptivo con las estatinas, debe mantenerse con el tratamiento asociado. También se han descrito casos de hipersensibilidad, angioedema y exantema poscomercialización17.

Tampoco se altera la esteroidogénesis ni los valores en sangre de hormonas como cortisol, hormonas sexuales, etc18.

Interacciones

La ezetimiba no afecta al sistema enzimático de los citocromos P-450 (isoenzimas CYP 1A2, 2C8/9, 2D6, 3A4) ni a las reacciones de la N-acetiltransferasa, por lo que es poco probable que interactúe con fármacos que se metabolicen por estas vías, de hecho no se han detectado interacciones farmacocinéticas con digoxina, cimetidina, glipizida, contraceptivos orales, dextrometorfano, tolbutamida, cafeína o warfarina (por extrapolación se piensa que tampoco con acenocumarol, más utilizado España)21,23,24.

Tampoco se han descrito interacciones farmacocinéticas con atorvastatina, simvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina21 o rosuvastatina36, aunque se precisan estudios ulteriores una vez que se conoce que algunas interacciones de las estatinas no son por la oxidación en los citocromos

P-450 sino en la glucuronidación, proceso que sufren ambos grupos de fármacos21.

La interacción de resinas y fibratos ya se ha comentado antes21.

Se han comunicado algunos casos de pacientes con trasplante renal que estaban tratados con ciclosporina en los que se ha producido un incremento de 12 veces en las concentraciones plasmáticas de ezetimiba, por lo que no se recomienda su uso conjunto23,54.

La administración simultánea de antiácido reduce la tasa de absorción de ezetimiba, pero esto no tiene efecto sobre su biodisponibilidad y no es clínicamente relevante25.

Indicaciones y uso clínico

Como monoterapia puede usarse en pacientes que requieren reducciones ligeras de cLDL y no pueden tomar estatinas por contraindicación o intolerancia55, aunque probablemente estos casos sean anecdóticos. En esta indicación podría optarse por resinas o ezetimiba. Las resinas tienen probada su eficacia en la prevención primaria cardiovascular56 y son más baratas, pero tienen el problema de su mala tolerancia lo que impide alcanzar la dosis adecuada y el número de abandonos es bastante elevado57. Por el contrario, la ezetimiba se tolera mejor y no se acompaña de elevación de triglicéridos, pero es más cara y todavía no tiene estudios de morbimortalidad. De la misma manera, son el único tratamiento farmacológico en la sitosterolemia familiar homocigota48,55.

El incremento de la actividad de la HMG-CoA reductasa que sigue a la inhibición en la absorción intestinal de colesterol limita el potencial hipolipemiante de ezetimiba en monoterapia a un modesto 15-20%, por lo que su principal papel es en el tratamiento combinado con estatinas en pacientes que no toleren dosis altas o que precisen reducciones adicionales de cLDL a pesar de las dosis máximas de estatinas55, ya sea porque no son alcanzables en monoterapia o porque aparece el poco habitual fenómeno de escape (aumento de cLDL tras largos períodos de tratamiento con estatinas)58. En este caso, la ezetimiba presenta diversas ventajas respecto a la asociación de estatinas con resinas como son que es más selectiva y no afecta la absorción de vitaminas liposolubles, baja los valores de triglicéridos (las resinas los pueden aumentar), tiene un adecuado perfil de seguridad clínico, se tolera mucho mejor y al ser una sola dosis se mejora el cumplimiento terapéutico21.

En la figura 7 se propone un esquema para ejemplificar el papel de la ezetimiba en el tratamiento de pacientes con hipercolesterolemia, y en la tabla 4 se resume el uso de fármacos en las hiperlipidemias.

Figura 7. Uso de ezetimiba en pacientes con hipercolesterolemia. cLDL: colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad; CK: creatincinasa. *Se debería iniciar el tratamiento con la dosis que calculemos que logrará reducir el cLDL lo suficiente como para alcanzar el objetivo terapéutico en función del riesgo coronario del paciente, salvo que se precise titular la dosis ante posibles interacciones medicamentosas o porque el paciente tenga criterios de riesgo para toxicidad hepática o muscular. **Si el paciente presenta un riesgo elevado de desarrollar miopatía o hepatopatía es mejor asociar ezetimiba con dosis bajas de estatinas. En España no está autorizada la dosis de pravastatina de 80 mg/día.

Se ha sugerido que los pacientes que responden mal a estatinas, probablemente por ser hiperabsorbedores de colesterol, responderían mejor a ezetimiba y, al contrario, los que responde mejor a estatinas, probablemente por ser hipersintetizadores de colesterol, responderían peor a ezetimiba61. En un pequeño estudio con 37 pacientes se ha confirmado este hecho y se encontró que la reducción adicional en el cLDL de ezetimiba sobre las estatinas oscilaba entre un 6 y un 60%62, lo que permitiría de alguna manera seleccionar al paciente ideal para el tratamiento combinado, aunque no se puede considerar una norma fija ya que se han descrito otros mecanismos genéticos diferentes que explican la variabilidad en la respuesta a estatinas63.

Los objetivos terapéuticos en la reducción del cLDL son cada vez más agresivos9 y el aumento de las dosis de estatinas sigue curiosamente la regla del 6, de tal manera que por cada duplicación en las dosis se incrementa un 6% adicional el descenso de cLDL64, en cambio con la asociación de ezetimiba a cualquier dosis de estatinas logra una reducción adicional del 15-20%; así, con la dosis menor de estatinas y ezetimiba se consigue aproximadamente la misma reducción de cLDL que con la dosis máxima de estatinas38. Esto permite reducir el riesgo de efectos secundarios de estatinas dependientes de la dosis65, fundamentalmente miopatía y hepatopatía, sobre cuya probable aparición al incrementar sus dosis ha comenzado a crear preocupación en recientes estudios66 y revisiones67.

La ezetimiba asociada a estatinas logra una reducción adicional de proteína C reactiva (PCR) ultrasensible respecto a la lograda por la estatina sola, un 34,8 frente a un 18,2% en un estudio con simvastatina, 10-80 mg/día, y ezetimiba, 10 mg/día68. Este dato puede hacer más interesante la asociación ya que, como se ha demostrado recientemente, los valores elevados de PCR son un predictor fuerte de enfermedad coronaria independientemente de los valores de cLDL69.

La ezetimiba también reduce las apo B38, apolipoproteínas principales de las partículas más aterogénicas (LDL)70, de manera paralela al cLDL, lo que sugiere que se reduce el número de partículas de LDL y no su tamaño21. La ezetimiba reduce también la concentración de colesterol en los quilomicrones residuales (68%)21, partículas que son altamente aterógenas71,72; además, se ha comprobado que bloquean la captación de las partículas LDL oxidadas por los macrófagos73. Todos estos mecanismos actuarían en el efecto antiaterogénico de ezetimiba que aún está por demostrar en ensayos clínicos en humanos, pero que ya se ha demostrado en experimentación animal24.

Cuestiones pendientes de responder en el uso de ezetimiba

El inconveniente principal es que los estudios realizados, tanto en monoterapia como en asociación con estatinas, son a muy corto plazo (máximo 1 año), lo que limita los datos sobre seguridad del fármaco74, además de que no se han medido resultados clínicos, lo que sugiere prudencia antes de recomendar su uso sistemático75. También se precisan más estudios que exploren las indicaciones y seguridad de ezetimiba asociada a fibratos, resinas y ácido nicotínico. Se está estudiando su asociación con glitazonas, fármacos que mejoran la resistencia a la insulina, reducen los triglicéridos, elevan el cHDL y el cLDL55. No sabemos si la reducción suplementaria de ezetimiba con estatinas a bajas dosis va a reducir los posibles beneficios de los efectos pleiotrópicos de las estatinas a altas dosis76. Por último, faltan estudios de coste-efectividad que orienten sobre la elección de dosis altas de estatinas o dosis bajas con ezetimiba como opción terapéutica inicial17, aunque la inminente comercialización en España de la combinación fija de ezetimiba y simvastatina puede favorecer su utilización77.

Una indicación potencial de la ezetimiba, pendiente de concretar, es el uso en el tratamiento asociado para las hiperlipemias mixtas, ya que en la mayoría de los estudios los pacientes incluidos podían tener hasta 350 mg/dl de triglicéridos y se potenció la reducción conseguida con estatinas en monoterapia38. Probablemente si se confirma la seguridad de su uso con fibratos se podrían emplear en este tipo de pacientes78.

Hasta que finalicen los estudios en marcha que miden resultados clínicos no podremos contestar a algunas de estas importantes cuestiones:

­ Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis (SEAS)79. Tratamiento durante 4 años de 1.400 pacientes de 45-85 años, con cLDL < 232 mg/dl y triglicéridos < 398 mg/dl, con estenosis aórtica con simvastatina, 40 mg/día, y ezetimiba, 10 mg/día, frente a simvastatina y placebo. Los objetivos principales son los episodios cardiovasculares graves (infarto agudo de miocardio [IAM] fatal y no fatal, angina inestable, revascularización, ictus no hemorrágico) y la velocidad de progresión de la estenosis (incluido el recambio valvular). La duración es de 4 años.

­ Study of Heart and Renal Protection (SHARP)80. Se aleatorizará a más de 6.000 pacientes con insuficiencia renal crónica y 3.000 en hemodiálisis para comprobar la eficacia de la combinación de ezetimiba, 10 mg/día, y simvastatina, 20 mg/día, en la aparición de episodios vasculares (infarto mortal y no mortal, ictus fatal o no fatal, o revascularización) o progresión de la insuficiencia renal crónica, frente a simvastatina, 20 mg. Duración del estudio 4 años.

­ Ezetimibe and Simvastatin in Hipercolesterolemia Enhances Atherosclerosis Regresion (ENHANCE)81. Trata de comprobar la hipótesis de que el tratamiento agresivo con ezetimiba, 10 mg/día, asociada a simvastatina, 80 mg/día, debe resultar en mayor reducción del grosor de la íntima media, potente marcador de enfermedad coronaria y cerebrovascular82, comparado con el tratamiento con simvastatina, 40 mg, en 745 pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota. La duración es de 2 años.

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